ガン細胞だけを攻撃し、
正常細胞は傷つけない
（三大療法にはない最大の特徴）
ガンを攻撃する力が強く、
また、どんな種類のガンでも
攻撃する
（他の免疫療法にはない特徴）

ANK免疫療法とは

Amplified Natural Killer 自己リンパ球免疫療法とは、患者様の血液からリンパ球を分離採取し、リンパ球の一種であるナチュラルキラー（NK）細胞の活性を高めながら、選択的に増殖させ、点滴で体内に戻す、という療法です。

免疫というと、外敵の性質を学習してから攻撃する獲得免疫のことをイメージされる方が多いようです。NK細胞は、自然免疫に属し、生まれつき、正常細胞とガン細胞を区別する能力をもちます。

つまり、学習しなくても、初めて遭遇するガン細胞を攻撃しますが、正常細胞は、通常、傷つけません。

ANK免疫細胞療法の特徴

ANK療法は、他の免疫療法よりも活性が高く、点滴の後に、悪寒や高熱が発生する副作用がみられます。（個人差が激しく、症状は、患者様によって、大きく異なります）　これは、全身の免疫系が反応することにより、起こるものですが、一時的なものですので、熱が治まれば、後々の影響はありません。

免疫療法は全身に作用しますので、分散したガンでも対応できます。一方、ガンは、性質を変えながら増殖する傾向があり、特に、転移ガンは、原発性のガンと、大きく性質が異なります。免疫療法の中でも、学習をした目標しか攻撃できない獲得免疫系(DC細胞や、ガンワクチン、CD-3LAKとかT-LAKなど)と異なり、自然免疫系であるNK細胞は、異なる種類のガンでも攻撃しますので、手術後の転移対策にも対応できます。

各種療法を組み合わせて最適ながん治療を…

大きなガンの塊を一気に取り除く外科手術。
増殖中のガンを大量に殺すことができますが、正常細胞、特に増殖の速い免疫系の細胞も殺してしまう放射線や化学療法剤。
どんな種類のガンでも、一つ一つ、殺していくANK療法、それぞれの長所短所をうまく組み合わせるのが理想のガン治療と考えます。

放射線や、化学療法を受けた後のNK細胞は、傷ついており、数も少なく、活性化や増殖に時間がかかります。副作用の強い他の療法を実施される前に、リンパ球を採取しておき、ある程度、大雑把にガンの数を減らしてから、残ったガンをANK療法で一つずつ潰していく、という組み合わせが望ましいです。

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『リンパ球バンク株式会社』

『がん免疫細胞療法』

ANK免疫療法のメリット

ANK療法は元々患者体内にあるNK細胞を用いるものです。
がんを見つけて殺す能力を備えた細胞をそのまま増殖・活性化し体内に戻すことで、人間が本来もっている自然免疫を回復させるものです。遺伝子操作など、予想不可能な変化をもたらす可能性のある細胞加工は一切おこなっておりません。

本療法の特徴は以下のようにまとめられます。

1. どんながん細胞でも攻撃し、正常細胞は傷つけない
2. がんを攻撃する力が強い
3. 副作用について
4. QOLについて
5. 再発防止について

1. どんながん細胞でも攻撃し、正常細胞は傷つけない

標準治療（外科手術、放射線療法、化学療法）の大半は、がんと正常細胞を区別しません。がんへの打撃が強いものほど正常細胞も傷つけます。一方、免疫細胞療法であれば、どのようなものでも正常細胞への打撃はほとんどありません。そして、あらゆるがん治療の中で、ほぼ、どんながんでも攻撃できるのはANK療法だけです。

さて、ナチュラルキラー（ NK ）細胞ががん細胞を認識する仕組みは複雑です。
よく方々のホームページに 「ＭＨＣクラスI という標識がなくなってしまった細胞をがんと認識している」という記述がありますが、実際には、ＭＨＣクラスI をもっていてもいなくても、がん細胞であれば攻撃します。 NK細胞は単純に特定の標識があるかないかで、がん細胞と正常細胞を区別するのではありません。いくつものレセプターを総合認識しており、また同じNK細胞であっても、認識レパートリーが異なるいくつかのサブグループに分かれます。あるサブグループのNK細胞が鈍感ながん細胞に対しては、別のNK細胞のサブグループが鋭敏に反応します。適切な母集団を採取し、適切に増殖活性化された NK細胞の集団は、現状、如何なるがん細胞であっても攻撃すると考えられます。

一方、外科手術は微小分散がんは苦手で、再発や遠隔転移のケースも治療できないことが多いです。放射線や化学療法はがんを縮小させることはできても全滅させることはできません。治療を繰り返す内に、これらの治療に耐性をもつがん細胞が出現します。

2. がんを攻撃する力が強い

一般に免疫細胞療法は副作用もないかわりに、がんを殺す力は弱いというイメージをもたれています。免疫細胞療法といっても、広く普及しているのは LAK 療法や T-LAK （ CD3-LAK 、あるいは CAT 、もしくは活性化自己リンパ球療法などと呼ばれています）といったものですから、多くの医師が免疫細胞療法は力が弱いと思われているのも致し方ありません。

ANK 療法に用いる活性を高めた NK 細胞は、他の如何なる免疫細胞よりも圧倒的にがんを攻撃する力が強く、個々の力は、化学療法剤よりも強いと言えます。 化学療法剤で、がんを全滅させるのは無理ですが、 NK 細胞はどこまでも、がん細胞を探し、殺しにいきます。

一方、 NK 細胞は、一つずつがん細胞を殺しますので、相手の数が多い場合や、勢いが強いと押されてしまいます。化学療法剤はがん細胞の数が多くても関係なく殺しますし、勢いが強いがんを相手にしても、むしろ増殖の早いがんであるほど効率よく殺します。沢山のがん細胞が激しく増殖しているケースでは、化学療法剤のパワーには適いません。（但し、化学療法剤は一度の投与で、がんを全滅させることはできませんので、何度も投与することになります。そして、何度も投与を繰り返す内に、がんは耐性をもちますので、薬が効かなくなっていきます。）

一度の点滴で体内に戻せる NK 細胞は数億個程度なのに対し、１ｃｍ程度の腫瘍組織でも１０億個位のがん細胞が存在します。沢山の大きな腫瘍組織が存在する場合は、培養された NK 細胞だけで全滅まで持ち込むのは不可能です。　ところが、時間はかかりますが、何度も点滴で ANK 治療を重ねていき、体全体の免疫監視機構が再建されると、今度は、全身のがんを一気に叩きますので、化学療法剤を上回る威力を発揮します。全身には１兆個ものリンパ球が存在すると言われ、その内 NK 細胞がいくらを占めるのかはわかりませんが（抹消血中では、がん患者の場合、数％が NK 細胞です。健常人ですと１５－２０％が NK 細胞です）、数％が NK 細胞とするとその数は数百億個にもなります。これらが活性を取り戻せば、がんを圧倒することができます。手術後の再発防止目的であれば、相手となるがん細胞の数は少ないと考えられますので、培養 NK 細胞単独でも十分適う相手と考えられます。

末期進行がんで、相手が大群の場合は、 ANK 単独では延々と時間・費用がかかり、その間に合併症で亡くなってしまわれるリスクも相当のものです。分散微小がんでも最後まで一個ずつがんを殺す ANK 療法と、大きく、がんの数を減らせる療法や、がんの増殖を抑える他の療法との組み合わせが現実的と考えられます。

3. 副作用について

免疫細胞療法の中では顕著な副作用をもつのは、ANK療法だけです。強い悪寒と発熱を伴います。特に、化学療法剤の副作用により、免疫系の打撃が強い場合ほど、激しく熱が出る傾向があります。 ただし、熱がでるのは、NK細胞が免疫を刺激するサイトカインを大量に放出することにより、サイトカインの作用で発熱すると考えられ、これは免疫系を活性化させる「主作用」であって「副作用」ではないとされる医師の方もいらっしゃいます。

実際の治療にあっては、余りにも発熱を気にされる場合、初回や二回目の投与の際に、細胞数を減らすことで発熱を防ぐ工夫もなされております。免疫力が回復するにつれて発熱も穏やかになります。これらの副作用は一過性のものですので、治療後も影響が残ることはありません。

4. QOLについて

ANK 療法は、元々体の中にある細胞を培養して戻すだけですので、悪寒や発熱以外に、特に QOL が悪くなる、ということは考えられません。むしろ、食欲が戻ってきた、肌の色艶がよくなった、疼痛が楽になった、尿がでるようになった、風邪をひかなくなった、等など、様々な臨床諸症状が改善されたという声をよく聞きます。具体的には患者様お一人お一人、状況が異なりますので一概に、こうなります、ということは申し上げられませんし、データ化も難しいので、どのようなものかは、担当医師に個々に聞いていただくほかありません。なお、 ANK 療法は通院治療可能なものですので、ご自分で動ける方の場合は、お仕事をされながら治療を受けることも可能です。

5. 再発防止について

ANK療法は再発防止に、原理的には最適のものと考えられます。

手術後の微小分散がんを攻撃させるならば、 ANK 療法の特性を最も活かすことができます。取り残したがんを全滅させるという効果と、免疫監視機構を回復させることで、新たながんの増殖を抑えるという両面で、再発防止効果が期待できます。

他の免疫療法との比較

ANK自己リンパ球免疫療法はNK細胞を単純に活性化（Activated）しただけではなく、活性化NK細胞を増殖増強（Amplified）したものです。

現在行われている主な免疫細胞療法と、ANK自己リンパ球免疫療法を比較してみました。ANK自己リンパ球免疫療法の方が殺傷力・増殖力共に優れていることがいえます。

ANK免疫細胞療法（Amplified Natural Killer）

長所	短所	殺傷力	増殖力	サイトカイン産生
独自の技術で活性化させ、数を増殖させたNK細胞による治療のため、ウィルス感染細胞やがん細胞を殺傷する力は非常に強い。技術的に1,000倍以上の増殖が可能である。	患者様のリンパ球の状態によりNK細胞を増殖活性化の度合いが異なり、テーラーメイドの培養となるため、時間とコストがかかる。	◎	○	◎

CAT療法／CD3-LAK療法／T-LAK療法

長所	短所	殺傷力	増殖力	サイトカイン産生
CD3抗体でＴ細胞を活性化する培養方法により、T細胞全体を増殖させ、治療に使う療法である。T細胞全体を培養することは簡単である。	T細胞中でがん細胞に対して高い殺傷力を持つものは一部にすぎず、その強い殺傷能力を持つＴ細胞を増殖させることは難しい。	×	◎	×

LAK療法（Lymphokine Activated Killer）

長所	短所	殺傷力	増殖力	サイトカイン産生
インターロイキン２で活性化させたNK細胞による治療のため、感染細胞やがん細胞を殺傷する力は強い。	活性化したNK細胞を数多く増殖することは困難。	◎	△	○

樹状細胞療法（Dendritic Cell；DC）

長所	短所	殺傷力	増殖力	サイトカイン産生
樹状細胞を活性化することにより、キラーＴ細胞を誘導する可能性がある。	キラーＴ細胞を誘導するのにがん細胞、あるいはがん抗原を必要とする。身体の中ではキラーＴ細胞を誘導する効率がまだ低く、研究段階にある。	×	△	○

ANK免疫細胞療法と他療法の傷害活性度比較

ANK免疫細胞療法とCAT、LAK療法の細胞傷害活性度について比較してみました。

グラフはCAT、LAK、ANK各療法で培養した細胞と腫瘍細胞（K562、Daudi細胞）を5：1の割合（ET ratio＝5：1）で培養し各々の細胞傷害活性を測定したものです。ANK細胞の細胞傷害活性が強いことは明らかです。

ANK細胞は抗CD３抗体で活性化されたＴ細胞と比較すると、細胞個々においても、より強い細胞傷害活性を持つことが明らかにされています。当社のANK免疫細胞療法で活性化されたリンパ球は、がんに対する細胞性免疫を増強するＴh1細胞も誘導します。

ANK療法で増殖したNK細胞	T細胞とNK細胞のサイトカイン産生
フローサイトメーターで培養したリンパ球の性質を調べたものです。横軸はCD56というNK細胞に強く発現する抗原の量を表しています。右に行くほど細胞当たりの発現が強くなります。 縦軸はCD3というＴ細胞に特徴的に発現する抗原を表しています。 図を４つに分けると右下がNK細胞（70%）、左上はＴ細胞(18%)。NK細胞の培養量が多いことは明らかです。	ANK免疫細胞療法では、活性化NK細胞（下段の細胞集団、NK細胞は活性化されているので、インターフェロンγを産生）とインターフェロンγを産生するＴ細胞であるＴh1細胞（上段の細胞）も増強します。 この細胞は細胞性免疫に重要な役割を果たしており、生体のがんに対する認識力を高め免疫能力を増強します。

※ 樹状細胞療法は樹状細胞そのものが、がん細胞を殺傷するものではないので実験比較できません。

CTL療法
（Cytotoxic T-lymphocyte Therapy：細胞傷害性Ｔリンパ球療法）

ＣＴＬ細胞とは

T細胞の中でもがん細胞に対して殺傷性があるのはキラーT細胞です。キラーT細胞はそのままではがん細胞を殺傷することはできません。がん細胞を殺傷するためには、標的となるがん細胞を教えこむ必要があります。キラーT細胞に標的を教育し、活性化したものを CTL 細胞と呼んでいます。

CTL には以下のような制約条件があります。

【 適切な標的入手が必要 】

標的とするがん細胞は、患者体内から取り出す必要があります。手術で取り出されたものの他、バイオプシーのサンプル、胸水や腹水を抜いた液にがんが含まれている場合など、いくつか標的採取法があります。 CTL細胞の教育には、いかに適切な標的を取得するかが重要です。理想的には、生きたがん細胞をキラーT細胞と一緒に培養するのがベストです。死んだがん細胞や、標本化されたがん細胞、など、死後変性すればするほど標的としての効果が落ちる可能性があります。
また、がん細胞の一部を抽出したもの、特にペプチドの断片など、細胞全体ではなく、部分的な構成物質のみを標的とするとあまり効果が期待できません。
ましてや、患者本人から取り出したのではない研究用の培養がん細胞や合成ペプチドなどを使用すると殆ど有効な CTLを作成することはできません。

【 十分な母数のキラー T 細胞が必要 】

キラーT細胞はT細胞の中でもごく一部を占めるに過ぎません。更に、各々のキラーT細胞は、一種類の標的しか認識しないと言われています。たまたま患者体内のがん細胞を標的とするキラーT細胞は、ほんの僅かしか存在しないのです。
そこで、CTL作成にあたっては、血液採取（全血）では十分な数のキラーT細胞を確保できる保証がなく、リンパ球分離採取により、大量のリンパ球（T細胞を含みます）を取得することを前提にしております。

【 体内のがん細胞が標的と一致する保証がない 】

CTLは覚えた標的と同じ性質をもつ細胞しか攻撃しません。ところが体内に必ず標的と同じ性質のがん細胞が存在する保証はありません。その場合、空振りとなってしまいます。標的の性質がCTL作成過程で変性する可能性もあります。

【覚えた標的以外は攻撃しない】

標的と同じ腫瘍組織内でも標的と異なるがん細胞が存在する可能性があります。　また、転移や再発の場合は特にそうですが、増殖過程でがん細胞が抗原性を変化させることは十分ありえます。このような場合、 CTL 細胞は認識できなくなります。

ＣＴＬ細胞の殺傷力

CTL細胞は覚えた標的以外は攻撃しませんが、CTL細胞が覚えた標的と同じ性質のがん細胞で比較しても、ANK細胞の殺傷力はCTL細胞を遥かに上回ります。よく方々のホームページには、こんな説明があります。「キラーT細胞ががん細胞の細胞膜表面にあるMHC クラスIの抗原を認識してがんを攻撃し、NK細胞はMHCクラスIを細胞内に引っ込めた細胞をがんと認識して攻撃する」、というものです。これはNK細胞の活性化が不十分な従来の培養法（LAK 療法など）により調整された場合にみられた現象で、十分活性化されたNK 細胞はMHCクラスIがあってもなくても、がん細胞であれば認識し攻撃します。実際、以下の実験でもCTLが攻撃する（つまりMHCクラスIを発現している）がん細胞をNK細胞はCTL以上に素早く殺傷します。

左図のANK細胞と一緒に培養したがん細胞は２４時間後には殆ど死滅しており４８時間後には跡形もなくなっています。右図の CTL 細胞のケースでは４８時間後もまだがん細胞が生き残っています。ANK細胞ががん細胞を殺傷する速度はCTLの数倍から一桁速いのですが、CTL細胞も時間をかければじっくりと標的細胞を殺傷していきます。CTLは適切に教育するのが難しいのですが、増殖させることは容易ですので、条件のいい標的がん組織が取れる場合はCTLをANKの補完療法として併用することがあります。

ANK免疫細胞療法との併用

ANK細胞は、免疫を刺激する力が大変強いため、一度に点滴で戻せる細胞数には限りがあります。一方、ANK細胞は、がん細胞を一つずつ殺しますので、数の戦いとなります。そこで少しでも、援軍を増やすため、CTL療法の併用を行うことがあります。点滴で体内に戻されたCTL細胞は、CTL細胞に標的を教えるのに用いたがん細胞と同じ性質のがん細胞が体内に残っている場合は、がんと認識し攻撃します。 ANK 細胞は、CTLが標的とするがん細胞も含め、どんながん細胞でも攻撃しますが、CTLの応援があれば、がんとの戦力比が改善されます。

治療にあたって

CTL治療をご希望の場合は、まず手術を実施する医療機関からがん細胞を入手する必要がありますが、手続きについては、まずANK療法提携医療機関にご相談ください。